Успешный метод хотят использовать, чтобы предотвратить атаку иммунной системы на донорские органы
Ученые успешно предотвратили отторжение свиной почки организмом человека, которому она была пересажена. Орган продержался в организме реципиента, 57-летнего мужчины с погибшим мозгом из США, 61 день. Это самый долгий срок, в течение которого генетически модифицированный свиной орган находился в организме человека с погибшим мозгом.
В двух статьях, опубликованных в Nature, исследователи описывают основные факторы, из-за которых иммунная система человека отторгает пересаженные органы. По их словам, полученные результаты улучшат состояние пациентов, которым пересадили органы от других людей или животных.
«На мой взгляд, это первое доказательство того, как можно предотвратить отторжение», — говорит Мухаммад Мохиуддин (Muhammad Mohiuddin), клинический исследователь из Медицинской школы Университета Мэриленда в Балтиморе, который руководил первой трансплантацией свиного сердца живому человеку в 2022 году.
За последние три года около дюжины живых людей получили органы от генетически модифицированных свиней, в том числе сердце, почки, печень и вилочковую железу. Но большинство этих органов в конечном счете были удалены из-за потери функции или недостаточной пользы, чтобы оправдать необходимость иммуносупрессивной терапии. Другие реципиенты умерли вскоре после трансплантации.
Вместе со свиной почкой мужчине-реципиенту пересадили тимус — небольшую железу, которая научила иммунную систему мужчины распознавать клетки свиньи как часть своего организма. По словам соавтора исследования Роберта Монтгомери (Robert Montgomery), хирурга и исследователя из Института трансплантологии Лангоне при Нью-Йоркском университете, тимус, вероятно, сыграл важную роль в том, что свиной орган прижился и функционировал дольше. По его словам, в предыдущих экспериментах с приматами модифицированная почка лучше приживалась при пересадке вместе с тимусом, чем без него.
Избегание отказа
Последняя трансплантация органов свиньи была проведена 14 июля 2023 года в Нью-Йоркском университете Лангоне в Нью-Йорке. Почка и вилочковая железа были взяты у свиньи, которая были подвергнуты единственной генетической модификации: у них был удален ген GGAT1, чтобы остановить выработку клетками сахара под названием альфа-гал. Было установлено, что он вызывает отторжение органов при трансплантации у приматов, не относящихся к человекообразным.
Сразу после трансплантации почка выглядела здоровой и вырабатывала мочу. Но через 33 дня после процедуры функция почки внезапно ухудшилась, а биопсия показала, что орган отторгается и повреждается антителами. Врачи заменили пациенту плазму и назначили стероиды и препарат, который не дает иммунной системе распознавать клетки свиньи как подлежащие уничтожению. Но на 49-й день другая биопсия показала другой тип отторжения, при котором воспалительные клетки проникают в поверхность почки. Для лечения использовался иммунодепрессант, который уничтожает Т-клетки и предотвращает отторжение органа. Функция почек также полностью восстановилась. Исследовательская группа решила завершить эксперимент на 61-й день.
Исследование иммунной системы
После трансплантации команда также проанализировала кровь человека, чтобы определить, как отреагировала иммунная система на молекулярном уровне. Они показали, что почка свиньи в большей степени экспрессировала гены, связанные с отторжением, такие как CXCL9, CXCL10 и CXCL11, и их экспрессия снижалась после прекращения отторжения. На 33-й день наблюдался высокий уровень макрофагов и естественных клеток-киллеров, типа Т-клеток, которые являются частью врожденной иммунной системы. По словам Мохиуддина, это говорит о том, что Т-клетки играют более важную роль в процессе отторжения, чем считалось ранее. Он добавляет, что анализ крови реципиента трансплантата может помочь врачам выявить и устранить отторжение на ранней стадии.
По словам Монтгомери, этот случай также может пролить свет на то, какие генетические модификации свиней необходимы. Большинство органов для трансплантации получают от свиней, которым сделали как минимум 10 генетических модификаций, чтобы снизить риск отторжения. Монтгомери говорит, что для предотвращения немедленного отторжения органа достаточно было удалить GGATI. иней с несколькими модификациями нужно клонировать.
Но Монтгомери и его коллеги признают, что эффективность использования органов свиней с минимальными генетическими изменениями должна быть подтверждена в ходе дальнейших экспериментов на людях с погибшим мозгом и живых людях. Ранее они пересадили почку с такой же модификацией одному живому человеку, но трансплантат не прижился в течение двух месяцев из-за уже имевшейся у реципиента сердечной недостаточности.
Другие ученые придумали, как доставлять лекарство по кровеносным сосудам человека с помощью роботов размером с песчинку.